antibiotici

antibiotici (anti- + grč. βıωτıϰός: životni), lijekovi koji se rabe za liječenje bolesti uzrokovanih bakterijama. Mogu biti prirodni spojevi, tj. specifični proizvodi metabolizma nekih bakterija, gljivica i plijesni, koji koče i zaustavljaju razvoj bakterija (bakteriostatski učinak) ili ih usmrćuju (baktericidni učinak), ili sintetski lijekovi. Prirodni se antibiotici danas većinom preinačuju u laboratoriju i proizvodnim pogonima, pa antibiotici u suvremenom smislu uglavnom podrazumijevaju industrijske biotehnološke proizvode. Djeluju tako da onemogućuju osnovne metaboličke procese u životnome ciklusu bakterije, zbog čega ona ugiba. Selektivno su toksični za bakterije, a netoksični, odnosno prihvatljivo toksični, za organizam domaćina. S obzirom na broj bakterija na koje djeluju, razlikuju se antibiotici uskoga spektra djelovanja (djeluju na pojedine vrste bakterija) i antibiotici širokoga spektra djelovanja (djeluju na mnoge vrste bakterija).

Povijest otkrića antibiotika

Zapisi drevnih Egipćana i Grka bilježe uporabu smjesa antimikrobnih svojstava (od posebno odabranih plijesni i biljnih materijala) za liječenje infekcija. Ipak, razumijevanje i razvoj antibiotika započeli su tek u XX. st. Njemački liječnik Paul Ehrlich prvi je primijetio da određene kemikalije, tzv. kemoterapeutici (→ kemoterapija), selektivno djeluju na stanice određenih bakterija te zaključio da mora postojati tvar koja je sposobna uništiti bakterije bez oštećivanja drugih stanica. On je 1910. otkrio arsfenamin, spoj arsena učinkovit protiv bakterije koja uzrokuje sifilis. Lijek nazvan Salvarsan smatra se prvim suvremenim antibiotikom i bio je u uporabi do 1940-ih, kada je zamijenjen penicilinom. Penicilin je 1928. otkrio i izolirao britanski mikrobiolog Alexander Fleming iz plijesni Penicillium notatum iz tla. Naziv, kao i prvu definiciju antibiotika, predložio je 1942. mikrobiolog Selman Abraham Waksman. Izolirao je više antibiotika među kojima i prvi učinkoviti antibiotik protiv uzročnika tuberkuloze streptomicin (1944), koji luče aktinomiceti roda Streptomyces. Prvi antibiotik širokoga spektra djelovanja kloramfenikol otkriven je 1947.

Primjena antibiotika

Prema mehanizmu djelovanja antibiotici bakterijama mogu onemogućavati sintezu stanične stijenke (npr. penicilini, cefalosporini, monobaktami, karbapenemi, vankomicin, inhibitori β-laktamaze, bacitracin, fosfomicin, cikloserin), inhibirati DNA-girazu (fluorokinoloni kao što su ciprofloksacin, norfloksacin, levofloksacin), DNA-ovisnu RNA-polimerazu (rifampicin) ili biosintezu proteina (tetracikilini, tigeciklin, makrolidi poput eritromicina i azitromicina, telitromicin, klindamicin, kloramfenikol, aminoglikozidi), djelovati na metabolizam folne kiseline (sulfonamidi, trimetoprim) i dr.

U liječenju antibioticima bakterije stječu otpornost na njihovo djelovanje (razvijaju rezistenciju). Ona može biti nepovratna (u slučaju streptomicina), dok neki sojevi mogu ponovno postati osjetljivi prema istim antibioticima (penicilinima, kloramfenikolu, tetraciklinima). Bakterije jednoga soja mogu biti otporne (rezistentne) samo prema antibioticima djelovanjem kojih je rezistencija nastala (specifična rezistencija) ili mogu biti otporne i prema djelovanju drugih antibiotika (križna rezistencija). Pojava otpornih sojeva sprječava se propisnim doziranjem i izborom antibiotika. Ujedno se stalno traže i otkrivaju novi antibiotici da bi se suzbili rezistentni sojevi.

Antibiotici se rabe u liječenju i prevenciji bolesti u ljudi, životinja i biljaka te kao konzervansi u prehrambenoj industriji. Primjena antibiotika najveća je u poljoprivredi pri uzgoju životinja te čini 3/4 ukupne potrošnje antimikrobnih lijekova u EU-u i SAD-u, i globalno raste potražnjom hrane životinjskoga podrijetla (posebno u zemljama s niskim i srednjim dohotkom). Oko 60% antibiotika s najširom primjenom (tetraciklini, penicilini i makrolidi) namijenjeno je primjeni u poljoprivredi. Njihova pretjerana uporaba izaziva zabrinutost u javnome zdravstvu zbog širenja antibiotičke rezistencije među patogenim bakterijama.

Proizvodnja antibiotika u Hrvatskoj

Industrijska proizvodnja antibiotika u Hrvatskoj započela je u tvornici Kaštel u Karlovcu (danas Pliva), gdje je zauzimanjem hrvatsko-švicarskoga nobelovca Vladimira Preloga, tada docenta organske kemije na Tehničkome fakultetu u Zagrebu, 1935. osnovan istraživački laboratorij (poslije Plivin Istraživački institut). Prelog je zaslužan za utvrđivanje molekularne strukture i svojstava boromicina, antibiotika s atomom bora u molekuli, a njegovi suradnici Ljubomir Trinajstić i Ernest Rajner za pokretanje proizvodnje prvoga sulfonamidnog bakteriostatika, antibiotika streptazola (1938). Tvrtka Pliva svjetski je zapažen proizvođač mnogobrojnih antibiotskih farmaceutskih pripravaka, a njezini su stručnjaci autori niza patenata za proizvodnju različitih antibiotika. U Plivi se od 1961. proizvodi oksitetraciklin primjenom vlastite tehnologije. Od 1979. do 1981. Plivini su istraživači Gabrijela Kobrehel, Slobodan Đokić, Gorjana Lazarevski i Zrinka Tamburašev iz eritromicina sintetizirali i patentirali novi antibiotik azitromicin (na hrvatsko tržište plasiran 1988. pod nazivom Sumamed, a na američko 1991. pod nazivom Zithromax). U Hrvatskoj posluju i druga farmaceutska poduzeća koja proizvode i antibiotike, među kojima Belupo, Jadran galenski laboratorij, Genera i dr.

Klasifikacija antibiotika i mehanizam djelovanja

SKUPINA ANTIBIOTIKA	Antibiotik	Mehanizam djelovanja
AMINOCIKLITOLI
	spektinomicin	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na ribosomsku RNA manje podjedinice bakterijskoga ribosoma; strukturno slični aminoglikozidima.
AMINOGLIKOZIDI
	streptomicin, kanamicin, gentamicin, neomicin, tobramicin, klaritromicin, netilmicin	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na ribosomsku RNA i protein S12 manje podjedinice bakterijskoga ribosoma.
ΒETA-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI
cefalosporini	cefalosporini prve generacije: cefazolin, cefaloridin, cefaleksin, cefradin, cefapirin cefalosporini druge generacije: cefaklor, cefuroksim cefalosporini treće generacije: ceftazidim, cefotaksim, ceftriakson, cefoperazon, ceftibuten, cefiksim, cefetamet cefalosporini četvrte generacije: cefpirom, cefepim, cefaciklidin	Inhibiraju sintezu bakterijske stanične stijenke ometanjem aktivnosti enzima potrebnih za umrežavanje lanaca peptidoglikana.
karbapenemi	imipenem, meropenem, ertapenem
monobaktami	aztreonam
penicilini	prirodni penicilini: benzilpenicilin (penicilin G), fenoksimetilpenicilin (penicilin V) semisintetski penicilini: penicilini otporni na penicilinazu: meticilin, nafcilin, oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin penicilini proširenoga spektra djelovanja: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin, karbenicilin, tikarcilin); ureidopeniclini (piperacilin)
inhibitori beta-laktamaze	klavulanska kiselina, sulbaktam, tazobaktam	Sprječavaju djelovanje bakterijskih enzima beta-laktamaza te štite beta-laktamske spojeve (npr. penicilin) od inaktivacije hidrolizom; tvari slabe antibakterijske djelotvornosti
GLIKOPEPTIDI
	vankomicin, teikoplanin, dalbavancin, telavancin, oritavancin	Inhibiraju sintezu bakterijske stanične stijenke vezanjem na dipeptid koji je važan za umrežavanje peptidoglikana.
KINOLONI
	kinoloni prve generacije: nalidiksična kiselina, cinoksacin kinoloni druge generacije (fluorokinoloni): ciprofloksacin, ofloksacin kinoloni treće generacije (fluorokinoloni): levofloksacin kinoloni četvrte generacije (fluorokinoloni): gatifloksacin, grepafloksacin, moksifloksacin	Inhibiraju biosintezu bakterijske DNA djelujući na DNA-girazu (bakterijski enzim iz skupine topoizomeraza neophodan za replikaciju, transkripciju, rekombinaciju i popravak bakterijske DNA).
KLORAMFENIKOLI
	kloramfenikol	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na veću podjedinicu bakterijskoga ribosoma sprječavajući prijenos aminokiselina na rastući peptidni lanac i stvaranje peptidne veze.
LINKOZAMINI
	klindamicin, linkomicin	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na veću podjedinicu bakterijskoga ribosoma u blizini aktivnoga mjesta ribosoma.
LIPOPEPTIDI
	daptomicin	Inhibiraju biosintezu RNA, DNA i proteina jer dolazi do depolarizacije bakterijske stanične membrane zbog stvaranja pora i istjecanja važnih staničnih sastojaka (napose kalijevih iona), što dovodi do smrti bakterijske stanice.
MAKROLIDI
	eritromicin, klaritromicin, azitromicin	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na veću podjedinicu bakterijskoga ribosoma u blizini aktivnoga mjesta te sprječavaju produljenje polipeptidnoga lanca.
METRONIDAZOL
	metronidazol	Oštećuju DNA bakterije jer redukcijom nitro-skupine metronidazola nastaju slobodni radikali koji su citotoksični za bakterije.
OKSAZOLIDINI
	linezolid	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na veću podjedinicu bakterijskoga ribosoma sprječavajući stvaranje proteinskoga kompleksa koji prethodi translaciji.
POLIMIKSINI
	bacitracin	Povećavaju permeabilnost bakterijske stanice te narušavaju osmotski integritet jer reagiraju s fosfolipidima u staničnoj membrani, pa dolazi do gubitka unutarstaničnih sastojaka i do propadanja stanice; bacitracin je smjesa srodnih cikličkih polipeptida.
RIFAMICINI ILI ANZAMICINI
	rifampicin, rifabutin	Inhibiraju sintezu bakterijske RNA vezanjem za beta-podjedinicu bakterijske DNA-ovisne RNA-polimeraze.
STREPTOGRAMINI
	dalfopristin (streptogramin A), kvinupristin (streptogramin B)	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na veću podjedinicu bakterijskoga ribosoma; mehanizam djelovanja sličan je kao u makrolida.
SULFONAMIDI
	sulfisoksazol, sulfametizol, sulfametoksazol	Inhibiraju sintezu folne kiseline koja je potrebna za sintezu purina i DNA u bakterijskoj stanici; ponekad se rabi pripravak kotrimoksazol koji je kombinacija antibiotika sulfametoksazola i trimetoprima.
TETRACIKLINI
	tetraciklin, doksiciklin, minociklin, klortetraciklin, demeklocilin, metaciklin, oksitetraciklin	Inhibiraju biosintezu proteina vezanjem na manju podjedinicu bakterijskoga ribosoma te ometaju vezanje tRNA koja nosi aminokiselinu (aminoacil-tRNA), sprječavajući tako dodavanje aminokiselina na polipeptidni lanac.